肝细胞癌（HCC）已成为全球第五大恶性肿瘤，严重影响患者的生活质量。HCC是一种高度致命的肿瘤，通常在晚期发现。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对程序性细胞死亡1（PD1）/程序性细胞死-抗原1（PD-L1）信号的抗体，在癌症中得到了广泛应用，大大延长了癌症患者的生存时间。
一种PD1抗体已被批准用于晚期HCC的二线治疗。然而，只有17-18%的晚期HCC患者对抗PD1抗体治疗有完全或部分反应。因此，迫切需要探索抗PD1治疗的耐受机制，并确定一种联合治疗策略，以提高其在HCC治疗中的有效性。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01759-1
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近日，来自昆明医科大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“Exosome-derived circCCAR1 promotes CD8 + T-cell dysfunction and anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma”的文章，该研究发现circCCAR1/miR-127-5p/WTAP反馈环增强HCC的生长和转移。HCC细胞释放的外泌体circCCAR1通过促进HCC中CD8+T细胞功能障碍而促进免疫抑制,这为HCC患者提供了一种潜在的治疗策略。
环状RNA（circRNA）可以被包裹到外泌体中，参与细胞间通讯，影响各种肿瘤的恶性进展。CD8+T细胞的功能障碍是肝细胞癌（HCC）免疫逃逸的主要因素。然而，外泌体衍生的circRNA对CD8+T细胞功能障碍的影响需要进一步探索。
研究者通过体外和体内功能实验评估circCCAR1对HCC肿瘤发生和转移的影响。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、蛋白质印迹和流式细胞术测定circCCAR1在CD8+T细胞功能障碍中的作用。染色质免疫沉淀法、生物素化RNA下拉法、RNA免疫沉淀法和MS2下拉法用于探索其机制。构建了一个含有重组人类免疫系统成分的小鼠模型（huNSG小鼠），以探索外泌体circCCAR1在HCC抗PD1治疗耐药性中的作用。
结果表明，肿瘤组织和HCC患者血浆、培养上清液和HCC细胞中的外泌体中存在circCCAR1水平升高。CircCCAR1在体外和体内加速了HCC的生长和转移。E1A结合蛋白p300（EP300）和真核翻译起始因子4A3（EIF4A3）促进了circCCAR1的生物发生。CircCAR1作为miR127-5p的海绵，上调其靶WTAP，并形成包括CircCCAR1/miR-127-5p/WTAP轴的反馈环。
CircCCAR1由HCC细胞以异质性核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）依赖的方式分泌。外泌体circCCAR1被CD8+T细胞吸收，并通过稳定PD-1蛋白引起CD8+T淋巴细胞功能障碍。CircCAR1促进了对抗PD1免疫疗法的耐药性。此外，EP300诱导的细胞分裂周期增加和凋亡调节因子1（CCAR1）促进了CCAR1和β-连环蛋白的结合，从而进一步增强了PD-L1的转录。
circCCAR1介导的HCC免疫抑制作用模型
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综上所述，circCCAR1和CCAR1在HCC中增强，可能是HCC患者的预后因素。circCCAR1/miR-127-5p/WTAP正反馈环增强HCC的生长和转移，靶向外泌体circCCAR1或CCAR1可能提供一种新的策略，以最大限度地提高HCC患者的免疫治疗效果。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Zongqiang Hu et al. Exosome-derived circCCAR1 promotes CD8 + T-cell dysfunction and anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2023 Mar 18;22(1):55. doi: 10.1186/s12943-023-01759-1.
